尼基尔·史瓦米纳坦
　　如果你向迈克尔>威格勒(H1chael wigler)请教有关自闭症遗传学的问题，他一定会告诉你，那些判定家族遗传突变位点的经典遗传学方法根本不起作用。虽然多数科学家认为，环境因素与疾病发作之间存在重要联系，但自闭症却有着明显的遗传性。如果同卵双胞胎中有一人患有自闭症，那么另一人患此病的几率将高达70％，几乎是异卵双胞胎和普通兄弟姐妹患病概率的10倍。为了找到自闭症的遗传学真相，各国都竭尽所能，投入了大量的人力物力，但大都无功而返。
　　对于美国长岛冷泉港实验室的遗传学专家威格勒而言，解开自闭症遗传之谜的关键，就在于自发突变，也就是那些发生于亲本生殖细胞，并遗传给子代的异常基因变化。就在2007年，他证明自发突变与某些自闭症病例有关，并提出了颇具争议的自闭症遗传学理论。该理论认为，虽然女性患自闭症的几率是男性的1／4，但女性可以携带自闭症的遗传学信息，并遗传给后代。
　　正如威格勒所说，传统自闭症遗传学研究都以失败而告终，主要是因为大多数研究者都选择至少有两个自闭症儿童的家庭作为研究对象，来寻找遗传密码的单个碱基差异。碱基差异通常包括增加、缺失、置换，这些差异位点也称作单核苷酸多态性(SNP)，其直接后果就是影响神经连接。在自闭症研究中，科学家可以依据与自闭症相关的SNP位点，来判断受试者患自闭症或携带自闭症基因的风险程度。
　　虽然SNP有这些优点，但即使是相同的基因，大家往往也对它们的SNP位点莫衷一是。这是完全可以理解的，人类基因组包括23对染色体，而其中20对的区域或基因座(locus)与自闭症相关，不同的专家得到不同的位点不足为奇。波尔蒂娅>艾弗森(Portia Iversen)是一位15岁自闭症男孩的母亲，同时也是“治愈自闭症(CureAutism Now)”组织的创办人，她悲观地说道：“我们感觉像走进了SNP的死胡同。”
　　“探索自闭症遗传机理的道路充满坎坷，”现年60岁的威格勒解释道，“以前，研究SNP的专家会告诉你，自闭症的产生就是由于四五个基因座的等位基因发生错误。听起来就好像是占星师在占卜：‘这些复杂问题是由行星的排列引起的>>>。”
　　从威格勒的嘲讽语气，很容易听出他对上述解释的不满。威格勒享誉遗传学界30余年：早在1981年，他就分离得到首组癌基因——RAS基因超科；20世纪90年代，他又设计了一种利用基因组片断进行DNA对比的方法，快速且成本低廉；随后，他采用基因芯片技术，来寻找可能致癌的基因缺陷。
　　起初，他主要与冷泉港实验室的同事乔纳森>塞巴特(Jonathan Sebat)一起，共同研究被称为复制数目变异的自发突变在自闭症形成过程中扮演的角色。这些突变会导致基因复制数目的变化。在科学家对人类基因组进行测序之前，研究人员一直误以为子代只能从父母处各自遗传一个等位基因。在2004年，这个结论被冷泉港的研究小组否定了。他们发现，即使是在健康个体中，在大规模遗传物质重排后，基因组中基因拷贝丢失(或增加)的现象也并不罕见。多年来，这些重排现象一直被认为是许多疾病独特的病征，比如亨廷顿病(Huntington>s disease)。2007年3月，在研究了只有一个自闭症小孩的家庭后，威格勒的研究小组认为，高达10％的非遗传自闭症患者可能是由自发复制数目变异引起的。威格勒和塞巴特发现，这些变异常导致染色体缺失，患者某些特定基因往往只有一个拷贝，这有时会导致基因功能障碍。
　　2007年7月下旬，威格勒在一篇文章中勇敢地发表了自己的自闭症遗传学理论。为创作这篇文章，他研究了有两个或两个以上自闭症小孩的家庭，大胆构思，巧妙地把遗传和自发事件融合在一起。研究那些头两个孩子都是自闭症患者的家庭时，他发现第三胎如果是男孩，患自闭症的几率约为50％，如果是女孩，患病几率则接近20％。
　　根据这些数据，威格勒提出了一种描述自闭症遗传的简单方法，即将患者分为两个风险级别：绝大多数家族内没有诱发突变的携带者，属于低风险类，他们患自闭症的子女通常为自发突变，要么是复制数目突变，要么就是点突变；25％的家族中则有诱发突变的携带者，属于高风险类。这些携带者(多为女性)并未发病，但诱发突变会作为显性等位基因向后代传递。如果后代是男性，患自闭症的几率约为50％。
　　哈佛医学院麦克林医院心理研究实验室的德博拉>利维(Deborah Levy)称威格勒的理论是“与众不同”的自闭症理论。根据威格勒的估计，有多达100个基因和自闭症有关。但利维认为：“自闭症的产生并非这些基因共同作用的结果，仅仅只是其中一个基因，就可能引发自闭症。”
　　威格勒解释说，相关基因一旦出现突变，或是发生缺失，患自闭症的可能性就非常高了，在学术上称为高外显率(penetrance)，这在男性中尤为突出。上述不良突变通常只能存在2>3代，而自闭症的症状则会长期存在。携带者(主要为妇女)会对自身基因进行修饰，因而不易发病；而男性后代遗传到这些基因后，就无法逃脱患上自闭症的厄运。威格勒说：“自闭症的发病率的确相当高，而多数自闭症是由自发突变引起的。这些突变也就是人类进化的一部分。”
　　虽然一些研究人员把威格勒的自发突变模型看作认识自闭症遗传病理的捷径，但另一些人却认为该模型并不完善。比如英国伦敦大学学院(University College London)行为学家戴维>斯丘斯(David Skuse)指出，对于那些Ⅱ、Ⅲ级亲属患有自闭症或Ⅰ级亲属有轻微的自闭症状的单自闭症子女家庭，该模型无法解释。(Ⅰ级亲属为父母、子女、兄弟姐妹；Ⅱ级亲属为祖父母、外相父母、伯叔、姑舅、姨侄子、侄女、外甥、外甥女；Ⅲ级亲属为姑表、舅表、姨表的兄弟姐妹。)另外这个模型也不能解释为什么男女孩的自闭症发病率不一致。
　　威格勒相信，会有更多的统计资料证明他的理论是正确的。例如，男孩和女孩自闭症发病率的差异，可以用遗传修饰的性别特异性来解释。如果研究人员分析正常母亲却有一个自闭症女儿的案例，就会认同这种特异性存在的可能。他说：“这个理论还远远不能解释自闭症的遗传病理，但是它却为我们今后的研究打开了一扇门。”
　　某个周五的中午，在他办公司里，威格勒兴奋地谈起了Netflix公司寄给他的一部影片。他问我：“我告诉过你我什么时候学会思考的吗?”他说，在他9岁时，祖父带他看了《亚历山大大帝》。剧中关于“戈耳迪之结”的情节，让威格勒记忆犹新：小亚细亚佛律基亚国王戈尔迪将象征命运的马车献给宙斯，并用一个非常复杂的死结将车轭牢牢地系在车辕上。神谕凡能解开此结者，便是“亚细亚之王”。好几个世纪过去了，没有人能解开这个结。亚历山大远征东方时，挥舞宝剑直接斩开了戈耳迪之结。他最终统治了整个亚细亚，实现了神谕。
　　威格勒打了个有趣的比方：“有时，遇到了困难却不得其解，往往是把问题复杂化了。就像故事里的死结，为什么非要用‘解>的方法呢?直接‘斩>断不就很简单吗?”不过，到底他的理论是对是错，还需要经受时间的检验。
                                              环球科学2008年第3期